 Ein tödlicher Clown treibt sein Unwesen. Sam und Dean übernehmen den Fall und machen dabei die Bekanntschaft von Ellen Harvelle und ihrer Tochter Jo.
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Bei der Jagd auf Vampire lernen Dean und Sam den Jäger Gordon Walker kennen. Dean schließt sich schnell und gerne Gordon an, doch Sam bleibt skeptisch. Als die Vampire Sam entführen stellt sich heraus, dass sie anders sind, als andere Vampire.
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Sam und Dean untersuchen den Fall eines wütenden Geistes. Die Untote nimmt Rache an allen, von denen sie sich betrogen fühlt.
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Eine Vision führt Sam und Dean in eine Kleinstadt. Dort lernen sie Andrew Gallagher kennen, der seit einiger Zeit die Gabe hat, die Gedanken der Menschen zu manipulieren. Doch ist er auch für die mysteriösen Todesfälle verantwortlich?
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Jo Harvelle bittet Sam und Dean um Hilfe, denn sie ist auf der Jagd nach einem übernatürlichen Serienkiller, der in einem Mietshaus blonde Frauen tötet. Unglücklicherweise entspricht Jo exakt dem Opferschema und ist auch schon bald verschwunden.
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Bei der Untersuchung zweier rätselhafter Morde werden Sam und Dean von der Polizei geschnappt. Für Dean sieht es nicht gut aus. Als sich der Geist Detektiv Diana Ballard zeigt, fängt diese an, Sam und Dean zu glauben und bittet sie um Hilfe.
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Bei der Untersuchung von drei seltsamen Todesfälle stoßen Sam und Dean auf eine Bar an einer Kreuzung. Sehr bald finden die Brüder heraus, dass alle Opfer einen Handel mit einem Kreuzungs-Dämon eingegangen sind. Dean beschwört nun selbst diesen Dämon herauf und dieser hat doch tatsächlich ein sehr verlockendes Angebot für ihn.
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Eine Vision führt die Winchester nach River Grove. Ein Virus lässt friedliche Bürger erst extrem aggressiv werden, bevor sie dann sterben. Schon bald sind die Wege aus der Stadt von den Infizierten blockiert und dann wird auch noch Sam von einer Infizierten verletzt.
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Nachdem Sam von Dean erfuhr, was ihr Vater ihm damals im Krankenhaus ins Ohr flüsterte, setzt Sam sich ab. In Indiana trifft er auf Ava, die wie er Visionen hat. Ava warnt ihn, denn sie sah in einer Vision, wie Sam bei einer Explosion ums Leben kommen wird.
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Sam und Dean untersuchen in einem kleinen Landhotel zwei merkwürdige Todesfälle. Bald schon müssen sie sich fragen, ob die eingebildete Freundin der Tochter der Hotelbesitzerin wirklich nur eine Einbildung ist.
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Sam und Dean Winchester vermuten, dass hinter einer Reihe von Banküberfällen ein Formwandler steckt. Sie gehen der Sache nach und sind plötzlich mitten drin in einem Überfall. Während die Brüder versuchen den Formwandler ausfindig zu machen, geht draußen vor der Bank das FBI und die Polizei in Stellung.
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Sam und Dean gehen zwei Mordfällen nach, bei denen die Täter behaupten, sie hätten den Auftrag von einem Engel erhalten. Doch war es wirklich ein Engel?
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Sam war eine Woche spurlos verschwunden, kann sich aber nicht mehr daran erinnern, was in dieser Zeit geschehen ist. Ein Videoband zeigt, dass er kaltblütig einen anderen Jäger getötet hat. Dean sucht Hilfe bei Bobby und es stellt sich heraus, dass Sam nicht er selbst ist.
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Auf einem Campus gehen merkwürdige Dinge vor sich. Horrorgeschichten scheinen wahr zu werden. Sam und Dean gehen der Sache nach, geraten aber immer wieder in Streit miteinander. Sie bitten Bobby um Hilfe, der die Jungs bald auf die richtige Spur bringt.
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Nachts auf einem Highway springt plötzlich eine junge Frau vor den Impalla der Winchester. Sie hatte einen Unfall und braucht Hilfe - auch weil ein Mann sie angegriffen hat. Sam und Dean versuchen Molly zu helfen, doch das ist gar nicht so einfach.
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Sam und Dean sind auf der Jagd nach einem Werwolf. Während Sam sich in das vermutlich nächste Opfer verliebt, macht Dean eine schreckliche Entdeckung.
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Sam und Dean untersuchen einen Todesfall an einem Horrorfilm-Set in Hollywood. Alsbald bemerken die Brüder, dass es am Set tatsächlich Geister gibt - und diese sind sauer.
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Um einen Geist zu jagen, der in einem Gefängnis sein Unwesen treibt, lassen sich Sam und Dean verhaften.
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Bei der Jagd auf einen Djinn, einen Flaschengeist, wird Dean angegriffen. Als er wieder erwacht, hat sich sein Leben komplett verändert. Seine Mutter lebt noch, Sam studiert Jura und ist mit Jessica verlobt und er selbst war nie auf der Jagd nach dem Übernatürlichen.
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Sam wurde von dem Gelbäugigen Dämon entführt. In einem Kampf auf Leben und Tod soll der Führer einer Dämonen-Armee auserkoren werden. Als Sam nicht mitspielen will, zeigt ihm der Dämon, was in jener Nacht wirklich mit ihm und seiner Mutter geschehen ist.
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Dean muss mit den Folgen des Kampfes zwischen Sam und Jake klar kommen. Doch dann trifft er eine Entscheidung zu einem sehr hohen Preis.
Unterdessen gelingt es Jake das Tor zur Hölle zu öffnen. Viele Dämonen entkommen, bis die Jäger von unerwarteter Seite Hilfe bekommen.
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